Действие игры происходит в 2025 и в 1986—1989 годах.
Дэвид Мэйсон, сын Алекса Мэйсона из первой части Black Ops, ещё в детстве потерял отца и теперь ему нужно найти убийц. Кроме того, он, как боец антитеррористической группы Морских котиков, должен победить Рауля Менендеса, главного террориста современности, лидера террористической организации «Cordis Die». Игра начинается с допроса Вудса в локации «Убежище», месте, где живут престарелые бывшие сотрудники ЦРУ. Фрэнк спокойно отвечает на вопросы и рассказывает о событиях 80-х годов, которые переплетены со сражениями в реальном времени. Компания Treyarch старалась сделать отсылки ко всем частям серии.
Алексу Мэйсону сообщают о том, что Фрэнк Вудс выполнял задание по нейтрализации контрабандистов оружия в Анголе, но все связи с ним пропали. Мэйсон вместе с Джейсоном Хадсоном, его куратором, отправляется в Анголу, чтобы найти Вудса. Вместе с повстанцами УНИТА под командованием Жонаша Савимби он с боем прорывается через силы МПЛА в поисках Вудса. Затем Мэйсон-старший и Хадсон находят Вудса и пытаются вызвать эвакувацию в деревне. Но у радиоприемника сидит некий человек, который отказывается оказать им помощь и ломает приемник. Мэйсон схватывает его и выстреливает ему в глаз, когда он пытается бежать. Как оказалось потом, это был Рауль Менендес. Затем Мэйсон, Вудс и Хадсон бегут к берегу, вынужденные выбираться самостоятельно, но к счастью подлетает вертолет Савимби.
Вудс рассказывает Дэвиду о том, что Менендес стал лидером вражеской организации «Cordis Die» и он собирается развязать кибервойну против Америки и Китая. Также он говорит, что «Cordis Die» устроила акцию протеста по всей стране, им неизвестно о Менендесе. Они считают что за кибер атакой стоял Белый Дом.
Группа Дэвида Мэйсона пробирается на фабрику Менендеса в Мьянме, там они находят хакера-магнитометриста Эрика, тот сказал Мэйсону, что Менендес использует Целерий для разработки кибер оружия под названием Карма. В лаборатории Эрик отдает целериевый диск Мэйсону и вскоре погибает от пули наемника Кордис Ди. Пробившись через лаборатории фабрики, Мэйсон и группа котиков встречается с группой прикрытия под командованием адмирала Бриггса и передает ему целериевый диск.